卵巢癌症状基因检测策略

ESMO发布的Ⅲ期药理学试验PAOLA-1原始数据分析的原始数据不仅声称了PARP抑制剂（PARP inhibitor，PARPi）玛拉布鲁协同贝伐珠肌肉注射的提案可用于乳癌病症二线保持不稳定的病患，两个预先指定的亚组分析方法[分别基于BRCAm完全和词源重新分配缺点（homologous recombination deficiency，HRD）完全]的非典型结果将一个稍许陌生的名词 “HRD”生成成大家的关注适用范围。为此，我们将通过详述PARPi的药物极为重要催化反应，看BRCA表型与HRD的建立联系。结合近期的药理学统计学方法HRD涉及检查的具体应用和药理学效益。程玺 系主任，复旦大学附属医院儿科主任医生 系主任，上海抗氧化协亦会儿科分亦会副主任，杭州市医生协亦会儿自然科学医生分亦会副主任 ，杭州市医学亦会儿科专业副主任亦会中学生副主任，杭州市医学亦会专设医疗原始数据分析亦会中学生副主任，亚太地区儿科协亦会（IGCS）亦会员，Gynecologic Oncology， International Journal of Gynecologic Cance， Chemotherapy 等杂志审稿专家。1. 从BRCA1/2表型说到PARPi的极为重要催化反应PARP是修缮DNA螺旋形伤害的更是为重要酶，当PARP抑制剂选择性抑制PARP酶介导的DNA螺旋形伤害修缮除此大部份时，未能修缮的DNA螺旋形伤害在DNA脱氧核糖核酸时将生成为DNA双链断裂（double-strand breaks，DSBs）。DSBs则通常依赖两个除此大部份顺隆完成修缮，1）词源重新分配（homologous recombination，HR）除此大部份；2）非词源末端修缮除此大部份。相对于于后者，HR除此大部份由于采用的是姐妹性染色体上相异的未能伤害碱基作为模板顺隆完成精准脱氧核糖核酸，从而是一个高保真的修缮除此大部份，DSBs可以高效准确地得到修缮。位于17号性染色体的BRCA1表型和13号性染色体的BRCA2表型，它们编码器的BRCA是HR除此大部份中都的更是为重要细胞之一，BRCA细胞特性的其会亦会造成HR除此大部份不能也就是说运行，其中都BRCA1/2甲基化则是引来BRCA细胞特性其会从而造成HR除此大部份特性受到影响的常见缘故。BRCA1/2甲基化的细胞亦会启用非词源末端修缮系统，这一除此大部份是细胞面临紧急情况时引入的灭火保护措施，采用非词源DNA快速地将DSBs修缮，从而阻止大幅度的伤害。这种反常的方法，由于引入非词源DNA修缮，造成大量的表型修缮误解，损失不能得到直观修缮，误解大幅地积累，再一造成细胞死亡。PARPi可通过这种协同染病极为重要对BRCA表型缺点的乳癌病症发挥高效的抗氧化极为重要，我们将这样的极为重要系统称之为“协同染病”。PARPi在BRCA1/2甲基化病症中都的在多项原始数据分析中都被声称。其中都引来最小震惊的是SOLO1原始数据分析，这是第一项评分PARPi（玛拉布鲁）用于装载BRCA1/2甲基化的晚期乳癌含锂化疗后二线保持不稳定的病患的随机、实验组、低剂量比对的亚太地区多中都心的大型Ⅲ期流行病学，其中都BRCA1/2甲基化作为原始数据分析入组的标准之一极为重要了直观筛选病症的极为重要。共计391同上晚期乳癌、输卵管癌和原发性鼻腔癌病症按照2∶1的比重分别不能接受玛拉布鲁和低剂量的病患。不能接受病患3布尔格玛拉布鲁组中都仍有60%的病症未能再次发生病因成效，低剂量组中都的比重为26.9%（HR=0.30，95% Cl 0.23~0.41）。中都位随访41个月初时，玛拉布鲁组仍有超过一半的病症未能复发，涉及分析方法预见中都位无成效生存期（PFS）相对于低剂量组延至36个月初。2.从BRCA表型到HRD的跨越早于在1990s就见到BRCA与遗传性乳腺癌和乳癌的的王室发病风险涉及，最后的10多年的原始数据分析更是是确立了BRCA在细胞分化过程中都对于管控性染色体的结构设计和准确性的不可忽视极为重要。起初我们用HRD来描述较强BRCA1/2表型甲基化的病症发挥显现出的不能通过直观的HR渠道来修缮DSBs的完全。然而随着原始数据分析的深入我们见到HR渠道中都其他表型的甲基化、微小遗传学家的改变乃至一些迄今不能核实的催化反应值得注意亦会造成HRD，发挥极为重要HRD的细胞将不能也就是说修缮DNA的伤害，再一发挥为等位真核生物结构设计和数量的不不稳定的。2019年在ESMO大亦会上公布的Ⅲ期药理学试验PAOLA-1的原始数据分析结果辨识，二线转用贝伐珠肌肉注射顺隆完成保持不稳定的病患加用玛拉布鲁将显着更是佳晚期乳癌病症（ITT年轻人）的PFS（HR 0.59，95% CI 0.49~0.72）。预先指定的亚组分析方法辨识在组织起来BRCA甲基化（HR 0.31，95% CI 0.20~0.47）和HRD非典型（HR 0.33，95% CI 0.25~0.45）两个亚组中都较之于贝伐珠肌肉注射单药保持不稳定的病患，贝伐珠肌肉注射协同玛拉布鲁组的年轻人PFS受益更是显著。此外，年轻人原始数据的分析方法辨识在806名实验者中都HRD非典型（PALOLA-1采用的是 Myriad该公司的表型瘢痕检查试剂盒My Choice HRD test，HRD以此类推等于42认为是HRD非典型）的病症有387同上（占去总年轻人48%），其中都组织起来BRCA1/2为甲基化（tBRCAm）的病症有235同上（占去总年轻人29%），HRD非典型的非组织起来BRCA1/2甲基化（non-tBRCAm）的病症有152同上（占去总年轻人19%）。即通过检查HRD造成的表型不准确性可有效率预见额外将近20%的病症，从PARPi中都显着受益的病症可从20%的BRCAm年轻人到50%的HRD年轻人。同期发布的另一项Ⅲ期随机、实验组、低剂量比对药理学试验PRIMA的原始数据分析结果值得注意纳入了针对HRD亚组的分析方法。通过Myraid该公司的My Choice HRD test断定病症发挥极为重要HRD的乳癌年轻人中都，装载BRCA1/2甲基化的病症不能接受尼拉布鲁的中都位PFS为22.1个月初，采用低剂量的年轻人中都位PFS为10.9个月初（HR 0.40，95% CI 0.27~0.62）。BRCA1/2未能再次发生甲基化的HRD病症不能接受尼拉布鲁病患的PFS为19.6个月初，低剂量组为8.2个月初（HR 0.50，95% CI 0.31~0.83）。与PAOLA-1年轻人分析方法结果基本一致，PRIMA原始数据分析再一入组的733同上病症计373同上（50.9%）病症发挥极为重要HRD。3. 风险评估词源重新分配修缮缺点的生物标记物BRCA1/2表型的甲基化以及病症对锂唑的依赖性可成功预见PARPi病患敏感的年轻人。此外，还可分析方法HR渠道中都涉及表型的甲基化实现预见PARPi的用以。2019年ASCO上发布的Ⅱ期药理学试验TOPARP-B的原始数据分析原始数据提示HR渠道中都除BRCA1/2大部份，几个更是为重要表型如ATM、CDK12和PALB2值得注意可完全相同高度预见转移性去势抵御型癌（mCRPC）病症对PARPi的立体化。2019年ESMO上公布的Ⅲ期药理学试验PROfound原始数据分析原始数据辨识装载BRCA1/2或ATM甲基化的mCRPC病症，PARPi玛拉布鲁与特杂鲁胺或阿比特龙相对于，主要原始数据分析终点影像学无成效生存期显着更是佳（HR 0.34，95% CI 0.25~0.47）。同时，各类别表型甲基化的分析方法中都，辨识BRCA1/2、ATM、CHK12、CHEK2、RAD51B和RAD54L等表型都显然与玛拉布鲁延至PFS的涉及。有原始数据分析辨识，通过检查词源重新分配瞬时渠道中都各涉及表型的甲基化，可检查显现出大将近30%的胚系词源重新分配表型甲基化（HRRm）。上述提到的通过检查上游表型甲基化或者观察病症对锂唑的敏感性来断定病症是否发挥极为重要HRD大部份，另一种被称之为表型瘢痕检查的方法可用于风险评估HRD造成表型不不稳定的的比较严重高度来预见病症对PARPi的。表型瘢痕检查主要以外三种程序语言：微阵列比较等位真核生物杂交（array-based comparative genomic hybridization，aCGH），基于单残基基因型的脱氧核糖核酸分析方法，以及基于甲基化基本特征的脱氧核糖核酸分析方法（mutational signatures）。迄今应用于流行病学的两种表型瘢痕检查试剂盒（myChoice HRD和FoundationFocus）大部份为通过基于单残基基因型（single nucleotide polymorphism，SNP）的脱氧核糖核酸分析方法。Myraid该公司的myChoice HRD和Foundation该公司的FoundationFocusCDxBRCALOH大部份是通过计算显现出来等位真核生物中都的性染色体持续性来对等位真核生物的不不稳定的高度顺隆完成风险评估，相异在于各自的演算法。Myraid该公司的myChoice HRD通过分析方法性染色体的3种持续性——多肽链的等位表型不平衡（telomeric allelic imbalance，TAI）、杂合性遗漏（loss of heterozygosity，LOH）以及大片段迁移（large-scale transition，LST），计算显现出来LOH、TAI、LST三个基准在结果表明中都显现用到的数量，≥42分定义为HRD非典型。Foundation该公司的FoundationFocusCDxBRCALOH则是通过分析方法性染色体杂合性遗漏占去整个等位真核生物的比重，≥16% LOH 定义为HRD非典型。能够指显现出的是无论是Myraid还是Foundation，上述提到各自的表型瘢痕计算显现出来结果大部份亦会结合BRCA1/2表型的甲基化完全，再一给显现出针对HRD完全的风险评估。另外我们才会关注到即便采用表型瘢痕检查来风险评估等位真核生物的完全也并非能够完全预见病症对于PARPi的依赖性。有关BRCA1/2的回复甲基化或者二次甲基化则强调了结果表明的即时性对于教导预见药物的不可忽视意义。有原始数据分析华盛顿邮报所有再次发生锂耐药乳癌病症有近一半的比重是由于在不能接受锂唑病患的过程中都显现用到了BRCA特性的恢复。因此对首次取样的组织起来顺隆完成表型瘢痕检查的结果不能象征性当前病症体内的完全。4. 总结通过BRCA1/2表型的甲基化或断定病症对于锂唑敏感来预见PARPi的依旧是迄今药理学上甚为系统化的手段。我们也才会推崇近期流行病学原始数据的导向，通过HRR甲基化检查和表型瘢痕检查来反应HRD完全可有效率预见乳癌病症采用PARPi的。迄今国外尚无充分证可有效率预见PARPi的表型瘢痕检查试剂盒，但是具体来说的产品打算紧锣密鼓地开发中都，有基于SNP顺隆完成脱氧核糖核酸分析方法来实现对HRD的风险评估，也有为了让通过以甲基化基本特征的脱氧核糖核酸分析方法为轻而易举。才会指显现出无论采用何种程序语言来实现HRD检查，再一必然亦会经历严苛新设计的回顾性和/或前瞻性流行病学的验证。在等待原始数据的一路上，我们并非只能充当值得注意，探索诸如HRRm对于预见PARPi的极为重要值得注意亦会有助于我们更是高地解读HRD与PARPi的父子关系。